【人物与科研】厦大叶龙武课题组Angew. Chem.：基于Brønsted酸催化炔酰胺阻旋选择性环化合成轴手性N-吲哚化合物

导语

近年来，基于炔酰胺的不对称催化反应受到越来越多的研究关注。其中，绝大部分不对称催化炔酰胺的反应构建的是中心手性化合物且需要使用过渡金属催化剂。通过阻旋作用产生的轴手性是手性中很重要的一部分，相应的轴手性化合物可作为不对称催化反应的有机催化剂或金属的配体。目前，不对称催化炔酰胺合成轴手性化合物尽管已有几例报道，但是这些反应均需要使用贵金属催化剂且只能获得中等对映选择性。因此，发展新型非金属催化炔酰胺构建高对映选择性的轴手性分子备受期待。

近日，厦门大学叶龙武教授课题组基于先前课题组有关手性Brønsted酸催化炔酰胺的去芳构化反应（Nat. Chem. 2021, 13, 1093）和动力学拆分反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 27164; Nat. Commun. 2019, 10, 3234）的研究基础，以手性磷酸作为催化剂，成功实现了手性磷酸催化炔酰胺阻旋选择性5-endo-dig环化反应合成轴手性吲哚化合物（图1c）。相关成果在线发表于Angew. Chem. Int. Ed. （DOI: 10.1002/anie.202201436）。

图1. 不对称催化合成轴手性吲哚化合物

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

叶龙武教授课题组简介

课题组目前致力于“炔烃转化的选择性控制及其在结构多样性杂环化合物合成中的应用”。发展了多种策略实现炔酰胺等杂原子取代炔烃转化的区域和立体选择性控制，结合新催化体系、新催化剂和新型反应试剂的设计与开发，围绕杂环药物优势骨架的构建发展了系列基于炔酰胺等杂原子取代炔烃的新反应，为结构多样性的杂环化合物的合成提供了高效简洁的方法。所发展的方法已应用于几十种含药物核心骨架的重要杂环分子（特别是中环、多环、桥环等杂环骨架）的高效和多样性合成，并成功应用于几十种天然产物、生物活性分子和药物的高效简洁合成。课题组成立以来（2012年至今）已在国际著名刊物上发表通讯作者论文100余篇，其中包括Nat. Chem.（1篇）、J. Am. Chem. Soc.（4篇）、Angew. Chem. Int. Ed.（10篇）、Nat. Commun.（2篇）、Chem. Sci.（4篇）、ACS Catal.（6篇）、Acc. Chem. Res.（1篇）等。通讯作者论文被引用4000余次（其中11篇为ESI高被引论文；h-index: 46），被Synfacts、Organic Chemistry Portal、JACS Homepage、Sci. China Chem.和《有机化学》作为亮点评述30余次。

叶龙武教授简介

叶龙武，厦门大学化学化工学院教授，博导，课题组长，有机化学研究所所长。1999年至2003年本科就读于浙江大学化学系（导师：麻生明院士），2003年至2008年博士就读于中科院上海有机所（导师：唐勇院士）。2008年至2011年先后分别在美国The Scripps Research Institute及加州大学圣巴巴拉分校（UCSB）从事博士后研究。2011年受厦门大学嘉庚化学平台的资助进入厦门大学化学化工学院工作。先后获福建省杰出青年科学基金（2015）、福建省青年拔尖人才（2016）、Thieme Chemistry Journals Award（2016）、国家优秀青年科学基金（2016）、教育部青年长江学者（2017）、田昭武学科交叉奖一等奖（2019）、国家杰出青年科学基金（2021）、药明康德生命化学研究奖（2021）、厦门大学南强特聘教授（2022）等。

前沿科研成果

基于Brønsted酸催化炔酰胺合成轴手性N-吲哚化合物

叶龙武教授课题组近年来一直致力于发展基于炔酰胺的不对称催化反应。手性Brønsted酸催化炔酰胺提供了一种手性Brønsted酸活化碳碳三键的新模式。在2021年，该课题组通过手性Brønsted酸催化炔酰胺发展了一种全新的手性离子对模式，并且实现不对称的去芳构化反应（Nat. Chem. 2021, 13, 1093）。在此基础上，进一步发展了手性Brønsted酸催化炔酰胺烷氧化引发的重排反应，并可控地实现动力学拆分反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 27164; Nat. Commun. 2019, 10, 3234）。

基于以上研究基础，作者以手性磷酸作为催化剂，成功实现了手性磷酸催化炔酰胺阻旋选择性5-endo-dig环化反应合成轴手性吲哚化合物。该方法具有以下特点：（1）实现了首例非金属催化炔酰胺合成轴手性化合物；（2）发展了基于炔酰胺合成轴手性吲哚化合物的反应；（3）基于该轴手性吲哚骨架分别合成有机催化剂和金属配体，并相应地实现了不对称催化反应；（4）通过密度泛函理论（DFT）计算与机理实验，提出了手性磷酸加成到炔酰胺生成的烯胺中间体作为该反应的手性控制模型。

在前期工作基础上，作者以叔丁基取代的邻炔酰胺苯胺类化合物1a作为模型底物，对反应条件进行了筛选。当使用三环己基苯基取代的手性磷酸CPA4 (2 mol%)作为有机催化剂，氟苯作为溶剂，在-40 ℃条件下反应1 h，能以优异的产率和对映选择性合成轴手性N-吲哚化合物2a。在最优反应条件下，对于不同位置的电子效应取代基的炔酰胺，该反应都具有良好的兼容性（图 2）。值得指出的是，对于其他大位阻取代的底物也可以以中等到良好的对映选择性得到相应的产物（图 3）。此外，轴手性吲哚产物2x与2aa通过一次重结晶就可以得到优异er值的产物。以上结果说明该反应具有较为广泛的底物普适性。产物的绝对构型通过化合物2a的单晶结构进行确认（Figure 1）。

Figure 1. X-ray diffraction structure of compound 2a

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

图2. 底物普适性研究-1

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

图3. 底物普适性研究-2

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了进一步说明该反应的实用性，作者对产物进行了克量级反应和衍生化实验（图 4）。在标准条件下，仅适用1 mol% CPA4手性磷酸，克量级的炔酰胺1a可以以96%的产率和1.5:98.5的er值转化成目标的轴手性吲哚化合物2a。产物2a与锂试剂和二苯基氯化膦反应可以以中等产率和手性保留得到膦3a。接下来，PMB保护基可以在温和的条件下脱除，随后氧化得到轴手性氮杂靛红3c。有意思的是，当作者尝试使用还原铝脱除Ms保护基时，Ms保护基则会迁移到吲哚的3号位，随后脱除PMB保护基便可以得到轴手性一级胺化合物3e。

图4. 克量级反应和产物衍生化

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了检验该轴手性吲哚化合物的实用性，作者分别从高对映选择性的产物2x与2aa出发，通过简单的化学转化分别得到相应的硫脲化合物3g和膦化合物3j，并且er值在这两个过程中均完全保留。由图5可见，硫脲化合物3g可作为有机催化剂实现磷叶立德4a和Boc-亚胺反应，随后添加甲醛能以中等对映选择性得到目标产物4b。膦化合物3j可作为钯的手性配体实现经典的不对称催化烯丙基烷基化反应。这说明基于该轴手性吲哚骨架的化合物在不对称催化反应中具有一定应用前景。

图5. 轴手性吲哚衍生物合成与应用

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者设计了质谱实验，进一步探究了该反应的机理。结合理论计算、前期研究工作结果，作者提出了基于烯胺中间体的反应机理，并以生成化合物2b为例给出催化循环图（图5）。首先，手性磷酸和炔酰胺1b反应得到烯胺中间体5。此时，由于环化过程中手性磷酸的环己基与叔丁基的位阻作用导致对映异构过渡态TS6的能垒低于TS10（图6），所以将发生对映选择性地环化过程，随后质子转移得到高对映选择性的目标产物。值得一提的是，中间体5可以通过质谱捕捉到。

图6. 反应机理

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Figure 1. 手性控制模型

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

综上所述，该工作利用手性磷酸与炔酰胺反应生成烯胺中间体，随后发生阻旋选择性环化反应。温和条件下，原子经济性和高对映选择性地合成了轴手性吲哚化合物。实现了首例非金属催化炔酰胺合成轴手性化合物。并系统地进行了机理和立体控制的研究。此外，基于该轴手性吲哚骨架在不对称催化领域具有一定的应用前景。

该研究工作主要由叶龙武教授课题组2021届博士生王泽树（现为布里斯托尔大学博士后）完成，并得到课题组其他研究生和本科生协助。理论计算部分由浙江大学洪鑫教授课题组硕士生朱路静完成。研究工作得到科技部重点研发计划项目（2021YFC2100100）、国家自然科学基金委（22125108, 22121001, 92056104, 21772161）、福建省自然科学基金重点项目（2019J02001）、厦门大学校长基金（20720210002）等资助。

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